免疫小课堂揭露引发哮喘症状的又一幕后黑_白细胞减少症危害

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引言

各位同学大家好，新一期的免疫小课堂又与您见面了，在上期中我们为大家介绍了嗜酸性粒细胞在哮喘中的作用，我们知道嗜酸性粒细胞是哮喘效应细胞之一，主要介导迟发相反应。还有一种重要的哮喘效应细胞是肥大细胞，在哮喘中主要既可以介导速发相反应，产生急性哮喘症状；又可以介导迟发相反应，产生慢性哮喘症状。今天，我们就为大家揭露引发哮喘症状的又一幕后黑手——肥大细胞。

1.肥大细胞的发育与分布

组织内的肥大细胞来源于骨髓、脐带血的干细胞(图1)，以未分化的具有多种反应潜能的前体细胞形式进入循环系统，随血液循环迁移到特定的组织分化和(或)成熟，最终表达为相应的细胞表型[1,2]。肥大细胞前体细胞产生基质金属蛋白酶明胶酶，促进肥大细胞迁移到相应组织[1,3]。人体肥大细胞根据是否含有类糜蛋白酶分为两类：一类是含有类胰蛋白酶而不含类糜蛋白酶的肥大细胞型(HMC-T)；另一类是含有类胰蛋白酶且含有类糜蛋白酶的肥大细胞型(HMC-TC)。有研究表明正常人体肺组织中HMC-T约占90%，而仅有10%是HMC-TC[2,4]。组织中肥大细胞主要分布于机体与外界环境相通的地方，如皮肤、呼吸道和消化道，这些部位经常可以接触到病原体、过敏原以及环境中的其他物质[2]。肥大细胞在这些物质的刺激下，脱颗粒、释放胞浆递质[2]。组织内的肥大细胞具有较长的生存期(数月甚至数年)，在适当的刺激条件下，可以再次进入细胞周期并增殖[1,2,5]。

图1.肥大细胞分化来源

2.肥大细胞的作用机制

与嗜碱性粒细胞类似，肥大细胞发挥作用也要经历活化和脱颗粒两个过程(图2)。

图2.肥大细胞活化与脱颗粒2.1.肥大细胞活化肥大细胞只有激活后才能发挥作用，其激活途径依据是否依赖IgE可分为两种：一种是IgE依赖性激活途径，它是过敏性的哮喘中肥大细胞主要活化途径，其激活物质主要为特异性抗原，它们与肥大细胞表面的IgE抗体相结合，导致肥大细胞脱颗粒，释放生物活性介质(图2)[2,6]。另一种是非IgE依赖性激活途径，其主要的激活物质为一些小分子的化合物，包括：补体分子(C3a、C5a)、促肾上腺皮质激素、阿片、可待因、生物毒、组胺释放因子、抗IgE抗体等[2,6]。活化后的肥大细胞释放多种介质，包括各种趋化剂、致痉剂、酶及细胞因子等介导肥大细胞的各项功能，如收缩平滑肌、使黏膜水肿、血管通透性增高、白细胞浸润、调节免疫反应等[2,6]。2.2.肥大细胞脱颗粒

肥大细胞活化后，可激活基因转录过程，合成释放多种促炎因子和细胞因子。与嗜酸性粒细胞类似，肥大细胞在活化前会预先合成一些炎症因子和细胞因子(图2)，在肥大细胞活化后可立即释放[1,2]。同时，肥大细胞在活化后立即启动各种细胞因子的表达过程，以确保细胞因子可以大量、持续、稳定地释放[1,2]。

3.肥大细胞与哮喘

肥大细胞与哮喘关系密切。正常情况下，呼吸道的肥大细胞位于支气管黏膜下的血管附近，然而在哮喘病人中，肥大细胞可迁移到其他部位，如黏膜上皮层内、腺体和气道平滑肌表面(图3)[1]。局部肥大细胞活化后，可以直接释放各种细胞因子与趋化因子等，产生哮喘症状。

图3.肥大细胞在哮喘中的分布位置3.1.肥大细胞释放多种炎症因子参与哮喘反应

肥大细胞活化后释放具有生物活性的预合成介质和新合成介质。预合成介质有：组胺，可引起气道平滑肌收缩、黏液分泌；趋化因子，包括中性粒细胞趋化因子、嗜酸粒细胞趋化因子等，可趋化中性粒细胞、嗜酸粒细胞到达炎症部位；类胰蛋白酶，可增强气道平滑肌对组胺的反应、降解具有舒张平滑肌功能的血管活性肠肽等。新合成介质中有：白三烯(LT)LTC4、LTD4、LTE4，导致气道平滑肌收缩、黏膜水肿和黏液分泌；前列腺素(PG)PGD2，引起平滑肌收缩；PGE2引起黏膜水肿；超氧化物，引起细胞毒作用；血栓烷，收缩气道平滑肌；缓激肽，舒张血管、引起水肿、收缩气道平滑肌等(图4,表1)[1,7-12]。

图4.肥大细胞脱颗粒对气道的作用

表1.肥大细胞产物在哮喘中的作用3.2.肥大细胞分泌细胞因子参与哮喘反应

肥大细胞预合成TNF-α，活化后立即释放出来并在随后持续表达。TNF-α可上调血管内皮细胞胞膜上表达的黏附分子VCAM-1，VCAM-1与嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及单核细胞的移动有关[13-15]。肥大细胞分泌的细胞因子还包括活化后新合成的IL-3，又称多集落刺激因子，能刺激肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的增殖分化；IL-4，扩大IgE合成，诱导嗜酸性粒细胞表达黏附分子，趋化嗜酸性粒细胞向炎症处迁移；IL-5，促进嗜酸性粒细胞的增殖、分化与活化；IL-6促使B细胞分泌；IL-8有趋化、活化中性粒细胞的功能(图4,表1)[1,2,12,16]。

4.靶向肥大细胞治疗

肥大细胞在慢性哮喘、气道高反应性和气道重塑中发挥核心作用，因此针对肥大细胞不仅可以帮助减轻症状，而且还可以影响疾病的自然进程[5]。哮喘患者对糖皮质激素治疗抵抗的原因可能是其体内肥大细胞对糖皮质激素相对抵抗[5]。目前已知的有两种针对肥大细胞的治疗策略：(1)针对肥大细胞活化产物；(2)针对肥大细胞活化过程(图5)[5]。

图5.针对肥大细胞治疗策略

奥马珠单抗是靶向IgE的生物制剂，在过敏性哮喘和鼻炎中的获益已得到充分论证。研究显示奥马珠单抗不仅可以有效减少哮喘急性发作，还具有对气道重塑的修饰作用[5]。从机制上看，奥马珠单抗可以特异性结合体内IgE，有效阻止IgE与肥大细胞表面FcεRI/II结合，从源头防止肥大细胞活化(图5)[5]。同时，奥马珠单抗还可以减少肥大细胞表面FcεRI的表达，也有助于减少肥大细胞活化(图6)[5,17,18]。与奥马珠单抗机制类似的还有一种叫Ligelizumab的单抗正在III期临床研究中，其核心机制也是特异性靶向IgE。另外，目前也有两种正在研究中的抗FcεRI/II与抗KIT/CD单抗，也均是针对肥大细胞活化的药物[5]。

图6.奥马珠单抗减少肥大细胞表面FcεRI

5.小结

肥大细胞与哮喘关系密切，其广泛分布于许多组织，在过敏性哮喘中可被IgE依赖性途径激活，释放生物活性介质，参与哮喘速发相和迟发相反应。针对肥大细胞治疗策略可以影响哮喘的自然进程，奥马珠单抗可以从源头阻止肥大细胞活化，是针对肥大细胞治疗策略药物之一。研究肥大细胞与哮喘的关系及活化的信号转导，不仅可以阐明哮喘的发病机制，而且也可为预防和治疗哮喘提供新的思路。

中英文名词对照索引

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MCC号Xo有效期-12-09，资料过期，视同作废。

免疫小课堂揭露引发哮喘症状的又一幕后黑

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