前言

HER2+(HER2阳性)乳腺癌是一类侵袭性较强，预后较差的乳腺癌亚型，随着更多新的靶向药物获批应用于临床，HER2+乳腺癌患者预后不断改善1，曲妥珠单抗(H)单靶联合化疗和曲妥珠单抗及帕妥珠单抗(P)双靶联合化疗方案逐渐成为早期HER2+乳腺癌患者标准的新/辅助治疗2。

近年，许多药物如ADC(抗体药物偶联物)和TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，尤其是小分子TKI药物在HER2+乳腺癌的治疗中崭露头角，相关临床研究结果不断更新，此次年度ESMO大会又报告了一些HER2+乳腺癌治疗的新进展，这些新进展对当前以及未来HER2+乳腺癌治疗有何启示？

专家介绍

早期/局部晚期HER2+乳腺癌新辅助治疗进展

T-DM1新辅助治疗早期/局部晚期HER2+乳腺癌ADAPT研究的生存结果分析3

该研究旨在探索对于三阳性乳腺癌患者，能否通过同时有效抑制ER和HER2双通路从而找到可以豁免化疗的人群。共纳入例HER2+/HR+乳腺癌患者，随机接受T-DM1+ETvs.T-DM1vs.H+ET新辅助治疗12周，之后进行手术，术后建议接受标准化疗(对于临床达pCR且完成1年H治疗的患者可免于化疗)，该研究主要终点为pCR。

年前期分析显示T-DM1+ETvs.T-DM1vs.H+ET治疗组pCR率分别为41.5%vs.41%vs.15.1%，T-DM1±ET显著提高pCR率4。

此次ESMO大会报告了该研究的生存结果，显示早期12周新辅助治疗达pCR与预后改善具有很强的相关性(pCRvs.未达pCR患者5年DFS为92.7%vs.82.7%；P=0.；见图1)。尽管T-DM1±ET具有很高的pCR率，但跟H+ET方案相比，DFS/OS没有展现出同样的优势。可能是由于允许所有non-pCR患者和部分pCR患者接受标准化疗所导致的。

图1

基于以上结果，ADAPT研究提示在HER2+EBC人群中，基于早期pCR结果进行降阶治疗的可行性和安全性。

吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗新辅助治疗早期/局部晚期HER2+乳腺癌

吡咯替尼为国产小分子不可逆TKI药物，靶点包括HER1、HER2及HER4，抑制HER2信号下游通路，进而抑制肿瘤生长。既往研究显示吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌患者获益显著，安全性可控。那么，吡咯替尼能否在新辅助治疗中获益？

医院刘真真教授牵头的吡咯替尼+TCbH新辅助治疗早期/局部晚期HER2+乳腺癌的前瞻性、多中心、开放性Ⅱ期研究，采用simon二阶段方法，第一阶段入组31例患者，至少12例达到pCR即可进入第二阶段。此次ESMO报告了第一阶段的结果，结果显示达到第一阶段预设界值，pCR率达51.6%(16/31)，最常见的3-4级不良事件为腹泻、贫血和呕吐，未记录到治疗相关死亡。目前研究正在招募中，期待第二阶段研究能达到一致获益5。

此次ESMO还报告了另一医院罗婷教授牵头的吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+早期或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究(见图2)6。

图2

研究入组患者大部分肿瘤负荷大，临床分期晚，复发风险高。T4占比52.4%，N1-3达90.5%，Ⅲ期占比81.0%，61.9%为HR阴性，71.4%Ki-67≥30%，但结果依然令人鼓舞，ITT人群tpCR达57.1%，其中HR阴性亚组的tpCR在数值上高于HR阳性亚组(P＞0.05)(见图3)。新辅助治疗结束时ORR达%。

图3

总体安全性可控，耐受性良好，且未发现新的安全性问题。

讨论：

新辅助治疗最开始是不可手术局部晚期乳腺癌患者的标准治疗，近年来，不论是出于手术/保乳术，还是获取患者药物敏感信息的原因，越来越多的患者接受了新辅助治疗。新辅助治疗是一个很好的平台，既往H单靶/HP双靶新辅助长期随访结果证明了其可行性，上述T-DM1、吡咯替尼以及未来更多的新辅助研究给了我们更多期待，同时也赋予了该领域更好的治疗前景。

HER2+晚期乳腺癌治疗进展

CLEOPATRA7及其中国桥接研究PUFFIN研究8确定了HP双靶联合多西他赛晚期一线标准治疗地位。PERUSE研究9为一项评估HP双靶联合研究者选择的紫杉类药物安全性和有效性的多中心开放标签单臂研究，此次ESMO大会报告了其最终结果。

中位随访68.7个月，分析显示医生选择的化疗药物占比分别为多西他赛54％、紫杉醇41%、白蛋白紫杉醇5％。患者接受研究治疗的中位时间为16.2个月，研究主要终点安全性结果整体与CLEOPATRA研究一致，并且未观察到新的安全事件。最常见的不良事件是胃肠道和皮肤/皮下事件(见图4)。≥3级AEs发生率为61％，最常见的是中性粒细胞减少症(10％)和腹泻(8％)。

图4

疗效分析中，总人群mPFS为20.7个月(95％CI,18.9-23.1；CLEOPATRA为18.7个月)。不同HR状态和不同紫杉类药物亚组分析均显示PFS相似。总人群中位OS为65.3个月(95％CI,60.9-70.9；CLEOPATRA为57.1个月)，HR阳性亚组获益更多(PERUSE允许内分泌维持治疗，而CLEOPATRA不允许)，不同紫杉类药物亚组OS相似。

PERUSE研究支持HP双靶晚期治疗且紫杉醇可作为多西他赛的有效替代药物。

讨论：

小分子TKI能否在晚期一线中取得一席之地？随着曲妥珠单抗在HER2+乳腺癌患者中的普及和医保政策覆盖，早期H经治患者比例大大增加。然而对于早期H经治的HER2+晚期乳腺癌的一线治疗选择，目前尚无大型循证医学证据的支持，CLEOPATRA7与PUFFIN研究8中早期H经治患者比例仅10%左右，并且亚组分析显示经治患者HP双靶方案PFS获益明显低于曲妥珠单抗na?ve患者。PERUSE研究9的亚组分析(mPFS15.4vs.23.4个月；mOS54.1vs.73.5个月)再次提示早期H经治患者晚期一线HP双靶疗效下降。

吡咯替尼Ⅱ期、PHENIX以及PHOEBE研究数据已公布10,11,12，其结果已证实吡咯替尼方案在HER2+晚期乳腺癌二线及后线治疗的疗效。此外，三项研究的汇总分析对疾病复发或转移阶段尚未接受抗HER2或化疗的患者进行分析，合计例患者接受吡咯替尼＋卡培他滨治疗的mPFS为12.4个月，ORR为72.4%。并且，根据两项拉帕替尼对照研究汇总分析，晚期一线患者接受吡咯替尼方案的获益显著优于拉帕替尼方案(mPFS12.4vs.8.2个月；ORR71.4%vs.58.1%)，吡咯替尼方案在晚期一线同样具有可观的疗效13。而且吡咯替尼+卡培他滨是双口服药物方案，可减轻患者入院治疗负担。

HER2+晚期伴脑转移乳腺癌治疗进展

脑转移在三阴性和HER2+vs.LuminalA和B型乳腺癌发生率更高(25-27%vs.11-20%vs.8-15%vs.8-11%)，在接受抗HER2治疗(尤其是曲妥珠单抗)的HER2+患者中脑转移发生率高达50%，且脑转移的发生对患者整体预后产生不良影响。但目前针对脑转移的特异性治疗有限，临床常用的脑转移抗HER2治疗方案为大分子单抗类药物(如曲妥珠单抗)和小分子TKI类药物14。

从机制上看曲妥珠单抗作用于胞外域非受体依赖酪氨酸激酶IV区域，阻滞非配体依赖的HER2激活模式。与曲妥珠单抗作用机制不同，小分子TKI，如吡咯替尼，可与HER1、HER2和HER4的胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长15。因此，小分子TKI对既往曲妥珠单抗治疗进展/耐药晚期脑转移患者依然有效。另外，从药代动力学上讲，曲妥珠单抗是一种分子量较大的单克隆抗体，不能有效穿透血脑屏障；而TKI是一种小分子化合物，更容易穿透血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用，且口服生物利用度良好16。

HER2CLIMB17为一项对比图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗伴和不伴有脑转移HER2+晚期乳腺癌的研究。既往报告结果已显示图卡替尼较安慰剂可降低晚期患者疾病进展和死亡风险，脑转移的患者也可从中获益。

此次ESMO报告了图卡替尼对HER2+转移性乳腺癌伴稳定或活动性脑转移患者PFS的影响。结果显示，无论是否有脑转移，或稳定性还是活动性脑转移患者均可从图卡替尼治疗中实现PFS与OS获益(见图5)。

图5

另图卡替尼降低新发脑转移或死亡风险近一半，所以，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨是可用于晚期脑转移患者的有效治疗方案。

另外医院闫敏教授团队发起的关于吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻性、开放性Ⅱ期临床研究(见图6)18。

图6

截止年4月26日共纳入61例患者，52例(85.2%)可评估，88.5%患者为H经治。吡咯替尼联合卡培他滨治疗新发脑转移患者的总体CNS缓解率高达76.9%，DCR达96.2%，亚组分析显示，无论既往是否接受曲妥珠单抗治疗，无论是仅CNS转移还是CNS和非CNS转移病灶，ORR/DCR均可获益于吡咯替尼(见图7)。

图7

安全性分析显示，3级或4级不良反应为腹泻(17.3%)、白细胞减少(14.5%)及手足综合征(3.8%)，无因不良反应而出现治疗中断，整体安全性可控。目前研究仍在进行中，期待吡咯替尼可带来更多惊喜，为脑转移患者带来新希望。

讨论：

吡咯替尼的III期PHENIX研究中11，针对基线存在脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨也显示出潜在疗效，mPFS可达6.9个月。HER2+转移性乳腺癌有很大比例的患者会发生脑转移，脑转移增加治疗难度，最终导致该类患者生存期缩短，而相对于大分子单抗药物，吡咯替尼等小分子TKI类药物更容易透过血脑屏障到达病灶周围发挥抗肿瘤作用。因此，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐，对于HER2+、局部症状可控的脑转移患者可以首先考虑抗HER2药物治疗，并提及了吡咯替尼的有效性。

参考文献

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来源：瑞e声