张步瑶刘薇翻译马新华校对

摘要

严重的血小板减少有很高的出血风险，是抗凝和体外膜肺氧合(ECMO)的相对禁忌症。我们在此报告一系列免疫功能低下的严重血小板减少患者在没有全身抗凝的情况下接受长期ECMO。我们回顾了从年1月至年4月间的7例成人患者，同时存在血小板减少50G/L，在V-VECMO期间停用全身抗凝3天(范围5-)。所有使用的ECMO系统均包被肝素。总体而言，观察到了天的ECMO，其中天(76%)没有全身抗凝。ECMO治疗期间血小板计数为24G/L(中位数，范围1~)，ECMO持续时间为35d(5~)，ECMO在无任何抗凝的情况下运行20d(5~)。总共有五次凝血事件导致更换氧合器。出血很常见，包括一例致命性脑出血。每名患者总共使用29个(7-)血小板浓缩物，相当于每天0.8个(0.6-1.3)。一名患者医院幸存下来。在血小板减少的患者中，ECMO可以在没有抗凝的情况下运行相当长的一段时间。出血仍然很常见，而凝血事件似乎很少见。然而，接受ECMO支持的这样一类患者群体的预后似乎很差。

背景

V-VECMO越来越多地用于严重呼吸衰竭的支持治疗。在过去的几十年里，技术的进步已经带来了生物相容性更好、更有效的系统，最大限度地减少了侵入力，并抑制了细胞的激活。然而，由于体外生命支持(ECLS)系统的人工表面与血液的持续接触，生理止血平衡向高凝状态移动。这会导致炎症和促凝血途径的激活，从而增加血栓形成的风险。因此，抗凝治疗的管理仍然是防止由于膜、离心泵、管子或套管凝结而导致系统崩溃的基础治疗。肝素涂层能够将抗凝目标降低到目前推荐的激活的部分凝血活酶时间(APTT)水平，为基线的1.5-2.0倍，从而降低了出血并发症的风险。出血仍然是ECLS患者普遍观察到的副作用，并与死亡率增加有关。颅内出血(ICB)随着时间的推移已经减少，但由于预后不良，它仍然特别令人恐惧。全身抗凝作为ICB的危险因素的实际作用尚不清楚。

血小板减少本身具有很高的出血风险，是抗凝的相对禁忌症，也是ECLS本身的使用禁忌症。然而，越来越多的出现免疫受损状态或特定血液疾病导致非肝素诱导的血小板减少的患者需要全面的ICU管理，甚至需要ECLS治疗。由于到目前为止还没有关于准确处理这些患者的建议，因此决策都是基于个人的。在这个单中心的经验中，我们报告了一系列严重血小板减少的患者在没有抗凝的情况下接受长期体外膜氧合(ECMO)治疗。

患者和方法

我们回顾性地确定了年1月至年4月医院的8张床位的ICU病房接受治疗的成年患者。纳入标准包括年龄≥18岁、血小板减少和在进行静脉-静脉ECMO治疗期间停用抗凝至少3天。

V-VECMO的适应证是：当患者通过机械通气或无创通气获得了足够的呼吸支持但依然发生严重缺氧或发生高碳酸性呼吸性酸中毒时，或者需要吸气平台压力大于35mbar的有创通气来避免CO2潴留。我们使用IlaActivve(Xenios，海尔布隆，德国)或心脏帮助系统(Maquet，Rastatt，德国)进行ECMO治疗。这两种系统在V-VECMO中都有很好的应用。1插管要么使用双腔双腔插管(AvalonElite，Maquet)，要么使用单腔双腔插管(NovaportTwin，Xenios)，或者使用两个插管设置，分别引流和再灌注插管(HLS，Maquet)。我们使用Seldinger的技术在超声引导下控制经皮穿刺插管。在治疗期间，使用加热毯和集成的ECMO加热器单元来维持体温。

根据本中心的标准，在aPTT监测下持续给予普通肝素进行抗凝治疗。对于血小板减少(≤50G/L)伴出血素质或严重血小板减少(≤30G/L)的患者，无论有无出血倾向，均应充分考虑全身抗凝的中断。当血小板减少较轻的患者发生出血时，通常根据个人情况决定减少或暂停抗凝。在V-VECMO治疗过程中，血小板和红细胞输注的目标是血小板计数达到≥50G/L，血红蛋白水平≥达到8g/dL。我们根据独立的临床决定使用新鲜冰冻血浆(FFP)输注。对于持续出血的患者，当特定治疗如浓缩因子或维生素K似乎不合适时，我们考虑给予15mL/kg的FFP。

从患者数据管理系统(ICCA、飞利浦、荷兰阿姆斯特丹)和当地ECMO数据库收集患者身份和数据。常规记录包括患者的人口学数据、基础疾病、入院原因、以入院SAPSII评分表示的病情严重程度、血液制品消耗量、生命参数、每日血液常规化学检查(包括凝血试验和血细胞计数)，以及至少每4小时一次的血气分析，同时记录呼吸机设置和V-VECMO的参数(泵速、血流量和气流量)、ECMO适应症、体外治疗时间、结束ECMO治疗的原因、成分变化、插管类型。抗凝信息，包括使用的药物、给药途径和剂量。我们回顾性评估了在开始V-VECMO之前的RESP评分和纳入前的机械通气时间。

描述性统计通过计算中位数作为位置参数和范围(最小-最大)。计算由统计软件包(GraphPadPrism；GraphPadSoftware，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国)执行。

结果

自年1月至年4月，一共有7例严重血小板减少症患者(男3例，女4例)进行了静脉-静脉ECMO治疗，疗程≥3天。人口统计学和临床数据如表1所示。中位年龄为46岁。基础疾病为急性髓性白血病(AML)3例，外周血干细胞移植(PBSCT)后急性淋巴细胞性白血病(ALL)2例，多发性骨髓瘤1例，肺移植后肺纤维化所致肺孢子虫肺炎1例。另一个案子。所有患者均因骨髓抑制化疗或免疫抑制剂而免疫受损。血小板减少症在所有病例中都是一种与疾病或治疗相关的预先存在的状态，并发生在ECMO开始之前。V-VECMO指征分别为高白细胞和肺炎引起的ARDS2例，日本肺孢子虫肺炎(PJP)2例，肺移植物抗宿主病(GVHD)1例，甲型流感1例。

5名患者接受了心脏帮助系统的治疗，2名患者接受了iLaActivve的治疗。

患者接受ECMO的平均总时间为33天(最小-最大范围为5-天)，血小板总数中位数为24G/L(总最小-最大范围为1-g/L)，aPTT为45.6秒(29-.8秒)，凝血酶原时间(PT)为17.6%(11.4%-79.5%)。例6在未进行全身抗凝的情况下，持续体外治疗时间最长，为天。5例自ECMO开始即停止全身抗凝，2例分别于ECMO开始后7天和56天在ECMO术中停止全身抗凝。中位持续抗凝消失时间为20d(最小值-最大值为5~d)。停用肝素的原因分别为血小板减少症≤50G/L伴出血1例，重度血小板减少症≤30G/L6例。所有患者均经ELISA和5-羟色胺释放试验检测肝素诱导的血小板计数阴性。总体而言，观察了天的ECMO，其中天(76%)没有任何抗凝。表2总结了ECMO治疗期间的实验室结果和凝血相关事件。表3反映了导致停用抗凝的临床情况。

凝血事件

我们总共进行了10次简单的系统更换，其中8次是在停用肝素治疗期间进行的。由于怀疑氧合器凝血而进行了5次系统更换，其中3次是在停用肝素治疗期间进行的，类似于在无抗凝ECMO治疗期间由于凝血而导致的氧合器更换率为0.每治疗一天。在第6号患者中，在不间断接受无肝素ECMO天的同时，体外系统不得不更换6次：两次是在运行34天后怀疑膜凝结以及18天后在围手术期低流量发生后再次更换。三次系统更换是由于气泡吸入，大概是经过血液采样口进入的，还有一次系统更换是在天操作期之后选择性地进行。第4号患者在第3天接受了选择性系统交换，以排除机械性溶血是贫血的原因，另一名患者在第18天接受了选择性系统交换，原因是膜效率损失，可能是由逐渐凝结引起的。患者7在ECMO第23天由于严重的下消化道(GI)出血大量输血后出现膜凝结。在患者1中，由于气泡吸入需要两次交换，一次是为了改变治疗模式。在患者5中，配置改变了一次。每个系统ECMO操作时间的中位数为17.5天(最小值-最大值为5-天)。

流血事件

两名患者(例2、4)分别在5天和25天的时间内既没有大出血，也没有轻微出血。例1在ECMO治疗前和治疗过程中均出现肺实质弥漫性出血和血胸，死于致死性颅内出血。例3出现反复大量血尿和上消化道大出血。在患者5中，蛛网膜下腔小出血和下消化道出血同时发生。患者6在ECMO开始前有慢性血尿和膀胱血肿，在ECMO治疗期间，中心静脉和外周动脉导管进入部位的间歇性出血仍在继续。例7出现肺部和下消化道出血，需要反复结肠镜检查和多次手术结扎，均未成功。在所有患者中，应用红细胞和血小板输注来预防或停止出血，并维持血红蛋白水平8g/dL和血小板水平≥50G/L。患者接受了29次血小板输注的中位数(7-次)，平均每天输注0.8个治疗量血小板，平均每天输注34次红细胞(4-次)，平均每天输注0.7g/dL的红细胞(0.6-1.3次)。7例患者中有3例(43%)使用了FFP。每个患者(0-8)总共给予3.1个单位的FFP，相当于每个ECMO日(0-0.24)0.05个单位。虽然在无法控制的出血期间反复考虑，但没有给纳入的任何患者使用重组因子VII。

预后

6例患者在ECMO治疗过程中死亡，其中1例死于颅内出血，3例死于多器官衰竭(MOF)。两名患者停止了治疗。例4为急性髓系白血病复发，例6为延长体外治疗时间后无法脱离ECMO。在这两种情况下，理想的生理预后似乎都是极不可能的。一名患者在ECMO和医院抢救中幸存下来。这些结果构成了86%的ICU死亡率和住院死亡率。ECMO开始时的中位反应评分为0(?3~4)。总体而言，没有发生致命的凝血。

讨论

免疫功能低下的危重患者同时存在血小板减少和ECMO指征是有挑战性的。通常，由于预后不佳，这种患者群体不得不考虑启动ECMO。尽管有这一保留，但在做出决定、恢复潜力可期时，高度精选的病例(如本文报告的小人口)会接受ECMO作为一种抢救策略。因此，在我们的血液学附属重症监护病房，在不到四年的观察期内，符合我们入院标准的患者数量只有7人。这个相当小的样本量代表了我们研究的主要局限。然而，据我们所知，这份报告包含不仅首次描述了免疫抑制患者在没有全身抗凝的情况下选择性使用ECMO，而且还首次提到持续使用体外气体交换疗法超过天而无需抗凝。因此，新颖性和治疗潜力是本研究的主要优势。

在接受V-VECMO的患者中，从一开始就建议全身抗凝，以防止可能发生的系统凝血和全身血栓栓塞并发症。然而，出血仍然是ECMO治疗的主要并发症，高达60%的患者会发生出血。因此，抗凝期间全身出血的高风险通常被认为是ECMO的(相对)禁忌症。随着体外气体交换治疗的改进，血液恶性肿瘤的治疗需求不断增加。

在大多数情况下，抗凝是通过持续给予普通肝素(UFH)来实现的，并通过aPTT、活化凝血时间(ACT)或抗凝血因子Xa活性水平进行监测。aPTT延长、APACHE-II评分高以及术后需要ECMO被认为是出血的危险因素，这表明降低抗凝目标值可以改善出血的发生和预后。

到目前为止，在亚治疗抗凝下进行ECLS手术的报道很少。一项对61例接受V-VECMO和皮下预防性抗凝治疗的患者的观察研究只报告了没有致命的血栓事件，而临床相关出血和输血消耗的发生率与目前的数据相比有所下降。在使用普通肝素的患者群体中发现了类似的结果，目标ACT较低，为-秒，而不是推荐的-秒。只有极少的病例报告了没有抗凝的静脉静脉ECLS的使用。在高度选择的患者中，如有出血倾向或持续出血的创伤患者，无肝素体外治疗似乎是最初或长期体外呼吸或循环支持的一个可考虑的选择。2例弥漫性肺泡出血患者在无抗凝的情况下分别使用V-VECMO6天和9天。第一例持续顽固性出血导致死亡，另一例出血停止，但在脱离ECMO前出现凝血。单例报告V-VECMO治疗GoodPasure综合征所致肺出血，在25天内没有全身性抗凝，没有血栓事件。另一例报告了在先期肺动脉内膜切除术相关出血期间，行无肝素ECMO治疗。

我们的报告描述了7例严重血小板减少的患者接受V-VECMO治疗，总共观察ECMO天数为天。提示血小板减少有出血倾向的患者即使在较长时间内撤除抗凝也是可行的。尽管没有全身抗凝，但出血比体外循环凝血更常见，这强调了足够的血小板计数和血栓形成功能的基础作用。

我们的患者每天ECMO氧合器更换率低至0.。在一系列接受天V-VECMO治疗的名患者中，Lubnow等人观察到急性或进展性凝血导致的71个系统更换，导致氧合器更换率为0.02/ECMO天。在我们所有的患者中，尽管对血小板和红细胞输注的要求很高，但与凝血相关的系统交换的数量被证明是较少的。此外，虽然我们研究中的一个凝血事件可能是由于手术中先前的意外低流量事件造成的，但另一个事件是由大量输血事件引起的。

本组有5例(71%)患者出现出血并发症，按现行定义应视为大出血。1例患者死于致死性颅内出血。两名患者在ECMO总时间分别为5天和25天期间，尽管出现了严重的血小板减少，但没有发生出血事件。

在过去的20年里，关于免疫功能低下的危重患者入住ICU的情况发生了相当大的变化：由于治疗方案和支持性治疗显著增加了治愈或持续缓解的机会，因此不再有理由不愿接受ICU治疗。然而，严重呼吸衰竭仍然与高达80%的死亡率有关。患有新诊断的和潜在可治愈的疾病或正在接受以长期生存为目标的治疗的患者被视为全盘重症监护治疗的候选对象，这些患者的目标是长期生存。然而，在血液学或免疫功能低下的患者中，由于化疗或基础疾病容易导致血小板减少，因此出血的风险增加。ECMO在选定的患者中可能是一种选择，我们自己的研究也可以证明它能带来可接受的预后。在这个病例中，14名患者接受了抢救性ECMO治疗，ECMO开始时血小板计数的中位数为38G/L，5名患者发生了大出血，其中包括一例非致命性颅内出血。这些患者中有50%是长期幸存者。所有患者均接受全剂量或至少小剂量肝素或低分子肝素抗凝治疗。在对异基因干细胞移植后接受ECMO治疗的患者进行的回顾性多中心分析中，预后数据明显更差。在需要ECMO的患者组中在移植后的前天内，存活率低至4%。本文报道的我们这组患者预后不佳的原因之一可能是因为其中两人在异基因干细胞移植后接受了治疗。根据最新的数据，ECMO作为一种治疗选择应该非常谨慎地看待，至少在移植围手术期是这样。

为了更好地估计存活的机会，我们在ECMO开始时计算了RESP评分。RESP评分被设计为预测接受V-VECMO治疗的成人的住院生存评分模型。它由12个不同的ECMO前项目组成，目的是帮助临床医生对ECMO候选人进行适当的选择。我们人口中唯一的幸存者在ECMO开始时的RESP评分为0，医院生存率约为57%。所有其他受试者的得分差异很大，从?3分到4分不等，这对针对这一特定患者群体的RESP分的使用提出了挑战。不计入血小板计数可能是一个合理的解释，因为血小板减少被认为是颅内出血从而死亡的危险因素。此外，在免疫功能低下的人群中，包括血液恶性肿瘤患者，血小板计数低被证明是6个月死亡率的独立预测因子。

我们的报告没有给出准确的估计，需要仔细解读。它不应该被误解为提倡在因血液恶性肿瘤或其他疾病而患有严重血小板减少症的患者中普遍使用ECMO。目前的研究表明，在血小板减少的患者中，不使用全身抗凝的持续ECMO支持是可行的。选择患者和治疗患有恶性肿瘤的危重患者的经验是作出任何有关ECMO治疗的个人决定的先决条件。在这些接受ECLS的患者中，需要进一步的研究来应对止血管理的挑战。

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